微生物所等揭示非洲猪瘟病毒关键复制蛋白元件II型拓扑异构酶的功能机理和抑制剂作用机制
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作者： 微生物研究所
发布于：2024-08-29
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- 8月21日，中国科学院微生物研究所高福团队在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上在线发表了题为Structural basis for difunctional mechanism of m-AMSA against African swine fever virus的研究论文。该研究解析了非洲猪瘟病毒II型DNA拓扑异构酶（Topo II）pP1192R介导DNA拓扑结构改变的分子机制，揭示了pP1192R这一目前唯一已知的哺乳动物病毒Topo II的抑制剂偏好性和全新的抑制剂作用机理，并提出了详细的药物靶点信息。该成果为非洲猪瘟病毒复制机制的解析奠定了基础，并为开发针对非洲猪瘟病毒复制阶段的抗病毒药物提供了新思路。
- DNA拓扑异构酶在DNA复制、转录、重组和修复等核心生命过程中起到关键作用，通过引入单链或双链断裂解开DNA的超螺旋结构，促进这些过程精确进行。非洲猪瘟病毒的II型DNA拓扑异构酶pP1192R在病毒感染的中晚期阶段高度活跃，是病毒复制的关键酶。
- 该团队利用多种结构生物学手段，解析了pP1192R全酶活周期中多个酶活阶段的分子构象。研究在全面评估Topo II抑制剂对pP1192R的靶向性后发现，仅真核Topo II抑制剂m-AMSA特异性阻断pP1192R的酶活功能并抑制非洲猪瘟病毒在猪肺泡巨噬细胞中的复制。进一步，研究解析了pP1192R-DNA-m-AMSA三元复合物结构，从生化和结构两个角度揭示了m-AMSA对pP1192R的双重抑制机制。除通过传统的捕获Top II-DNA共价复合物的机制抑制酶活功能外，该研究首次发现Topo II抑制剂可以通过阻止DNA断裂并稳定非共价的Topo II-DNA复合物的机制抑制Topo II的酶活功能。同时，通过解析pP1192R对DNA的预切割状态构象，研究首次发现了桥接Topo II DNA酶切活性氨基酸和DNA磷酸骨架间的金属离子。这为Topo II的双离子依赖的DNA切割机制提供了直接证据。
- 研究工作得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。该工作由微生物所和北京大学合作完成。
- 论文链接
- 图形摘要
- m-AMSA抑制pP1192R的分子机制
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